Dr. Pergunta x Dr. Responde – Uso do probiótico na visão do especialista

Este material aborda a visão de duas especialistas, uma Gastroenterologista pediátrica e outra gastroenterologista, trazendo perguntas e respostas sobre o uso de probióticos.

O emprego de probióticos é essencial no tratamento das doenças digestivas, sejam infamatórias, metabólicas, funcionais ou neoplásicas. As cepas probióticas têm sido muito utilizadas não apenas com finalidades terapêuticas, mas também profiláticas.

O LGG (Lactobacillus rhamnosus GG) é a cepa probiótica com maior número de estudos controlados e randomizados, mostrando-se mais tolerante do que outros probióticos às condições adversas do trato digestivo.

O LGG atua por diferentes mecanismos, sendo capaz de aumentar a barreira epitelial, aderir à mucosa intestinal, excluir microrganismos patógenos, produzir substâncias antimicrobianas e modulas o sistema imunológico. Possui ação potencial em pacientes com diarreia aguda, colite pseudomembranosa, síndrome do intestino irritável, doenças inflamatórias, infecções respiratórias, dermatite atópica, doenças do trato urogenital e neoplasias.

Conclui-se que a única maneira de melhorar a disbiose é intervir na microbiota para torná-la mais saudável e simbiótica. Probióticos, probióticos, simbióticos e posbióticos tem sido utilizados para manipular a composição da microbioma e formulações especificas são uma importante parte da medicina de prevenção e também do tratamento de algumas doenças.

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Autoras:

Gastroenterologista pediátrica

Profa. Dra. Cristina Targa Ferreira – CRM-RS: 12.788

  • Doutora em Gastroenterologia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul;
  • Especialista em Gastroenterologia Pediátrica, em Endoscopia Pediátrica e em Hepatologia pela Associação Médica Brasileira e Sociedades Médicas Brasileiras;
  • Chefe do Serviço de Gastroenterologia Pediátrica do Hospital da Criança Santo Antônio – Complexo Hospitalar Santa Casa;
  • Professora adjunta de Gastroenterologia Pediátrica da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre;
  • Presidente do Departamento de Gastroenterologia Pediátrica da Sociedade Brasileira de Pediatria.

Gastroenterologista

Profa. Dra. Maria do Carmo Friche Passos – CRM-MG: 18.599

  • Professora associada da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais;
  • Pós-doutorado em Gastroenterologia pela Universidade de Harvard;
  • Coordenadora do Departamento de Eventos Científicos da Federação Brasileira de Gastroenterologia;
  • Vice-presidente do Núcleo Brasileiro para Estudo do H. pylori;

Ex-presidente da Federação Brasileira de Gastroenterologista

Probióticos: um potencial aliado contra a covid-19

A covid-19, infecção causada pelo vírus SARS-CoV-2, pode levar a uma grave inflamação das vias respiratórias e, por isso, já causou milhares de mortes. Para o controle da pandemia, além da vacinação em massa, várias outras estratégias têm sido estudas e o uso de probióticos tem emergido como uma promissora intervenção.

            Probióticos são microorganismos vivos que quando administrados na dosagem correta são capazes de alterar a resposta imune do hospedeiro. Existe uma gama de estudos que mostram que a microbiota intestinal influencia em desordens pulmonares como bronquite crônica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, câncer, derrame pleural e infecções virais. Além disso, já foi demonstrado também que doenças virais pulmonares alteram a microbiota intestinal.

Covid-19 e a microbiota intestinal

Um estudo chinês recente confirmou que a covid-19 causa um desbalanço da microbiota intestinal, o que evidencia a importância da regulação da flora intestinal, principalmente nos pacientes com Covid-19. Dessa forma, em Maio de 2020 um grupo de pesquisadores listou os mais importantes probióticos com potencial para ajudar no combate à doença: L. casei, L. gasseri, B. longum, B. bifidum, L. rhamnosus, L. plantarum, B. breve, Pedicoccus pentosaceus e Leuconostoc mesenteroides.

A infecção pelo SARS-CoV-2, em alguns pacientes, pode desencadear uma tempestade de citocinas que causa injúrias aos pulmões, trato gastrointestinal, cérebro, sistema cardiovascular, rins e olhos. Acredita-se que os probióticos seriam capazes de regular a função imunológica das células presentes na mucosa intestinal, visto que eles podem equilibrar os mecanismos de resposta imune (tanto inato quanto adaptativo).

A covid-19 cursa com 17,6% de sintomas gastrointestinais, sendo a presença de RNA viral nas fezes detectado em até 50% dos pacientes. Estudos experimentais mostram que os probióticos podem aderir às partículas virais impedindo sua ligação ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 nas células epiteliais do intestino.   A colonização pelas bactérias probióticas regula a flora intestinal favorecendo o fortalecimento da barreira mucosa e melhorando a disbiose e sintomas gastrointestinais como diarreia. As bactérias liberam diversas substâncias (como ácido lático, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico, biosurfactante) que podem inibir a proliferação viral. Ademais, os probióticos também modulam a resposta imune ao ativar células NK, balancear a resposta Th1/Th2, controlar a produção de citocinas inflamatórias e auxiliar na ativação da produção de anticorpos específicos, atuando na comunicação do eixo pulmão-intestino

Probióticos na covid-19

D´Ettorre e colaboradores avaliaram o uso de probiótico durante a infecção por Sars-CoV-2 em 70 pacientes com covid-19 grave, sendo demonstrado uma redução na duração da diarreia e redução de falência respiratória no grupo intervenção, comparado ao tratamento convencional. Recentemente, estudo duplo cego, randomizado, controlado por placebo foi conduzido nos EUA para avaliar o uso de Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) na proteção contra o desenvolvimento de sintomas de Covid-19 em pacientes que haviam sido expostos ao SARS-CoV-2 nos últimos sete dias. Um total de 182 indivíduos foram avaliados e percebeu-se que os participantes que faziam uso diário de LGG tiveram menos sintomas até o 28º dia em comparação ao grupo que recebeu placebo, além de também terem demorado mais tempo para início da sintomatologia. Apesar do grupo que tomava LGG ter tido menos diagnóstico de covid-19, estatisticamente esse dado não foi relevante.

Apesar da amostra estudada ser pequena, o estudo sugere que o uso de LGG é bem tolerado e foi associado com um número maior de dias após o contato para o desenvolvimento de sintomas, além desses sintomas terem sido mais brandos. Esses dados indicam que outros estudos randomizados controlados maiores precisam ser feitos para avaliar o uso de LGG na Covid-19, principalmente comparando profilaxia pré e pós exposição em populações de alto risco para infecção grave pelo SARS-CoV-2.

Autora:

Raissa Moraes

Médica plantonista do CTI do Instituto Estadual de Infectologia São Sebastião ⦁ Médica do Hospital Dia do Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas/FIOCRUZ ⦁ Infectologista pelo Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas/FIOCRUZ ⦁ Mestranda em Pesquisa Clínica pelo Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas/FIOCRUZ ⦁ Graduação em Medicina pela Universidade Federal Fluminense

Referências bibliográficas:

1.           Veckman V, Miettinen M, Pirhonen J, Sirén J, Matikainen S, Julkunen I. Streptococcus pyogenes and Lactobacillus rhamnosus differentially induce maturation and production of Th1-type cytokines and chemokines in human monocyte-derived dendritic cells. J Leukoc Biol.  2004;75(5):764–71.

2.           Zelaya H, Tsukida K, Chiba E, Marranzino G, Alvarez S, Kitazawa H, et al. Immunobiotic lactobacilli reduce viral-associated pulmonary damage through the modulation of inflammation-coagulation interactions. Int Immunopharmacol. 2014;19(1):161–73.

3.           Khaled JMA. Probiotics, prebiotics, and COVID-19 infection: A review article. Saudi J Biol Sci. 2021;28(1):865–9.

4.           Singh K, Rao A. Probiotics: A potential immunomodulator in COVID-19 infection management. Nutr Res.2021;87:1–12.

5.           Tang H, Bohannon L, Lew M, Jensen D, Jung S-H, Zhao A, et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of Probiotics To Eliminate COVID-19 Transmission in Exposed Household Contacts (PROTECT-EHC): a clinical trial protocol. BMJ Open. 2021;11(5):e047069.

6. d’Ettorre G, et al. Challenges in the management of SARS-CoV2 infection: the role of oral bacteriotherapy as complementary therapeutic strategy to avoid the pogression of COVID-19. Front Med. 2020 Jul 7;7:389.

7. Wischmeyer PE, et al. Daily Lactobacillus Probiotic versus Placebo in COVID-19-Exposed Household Contacts (PROTECT-EHC): A Randomized Clinical Trial. MedRxiv 2022.01.04.21268275

Disbiose, doenças inflamatórias intestinais e probióticos

A microbiota intestinal é constituída por fungos, vírus e principalmente bactérias. Em indivíduos saudáveis as principais espécies bacterianas são: Firmicutes (64%), Bacteroidetes (23%), Actinobacteria (8%) e Proteobacteria (3%).   O seu desenvolvimento inicia-se após o nascimento seguindo até o estabelecimento de uma relação simbiótica com o hospedeiro.  A microbiota é essencial para o organismo e tem várias funções fisiológicas como a síntese de vitaminas B e K, formação de ácidos graxos de cadeia curta, manutenção da integridade da mucosa intestinal e produção de bacteriocinas, por exemplo.

Afinal, o que é disbiose?

A relação entre disbiose e doenças intestinais já foi aventada na literatura há muitos anos. Disbiose é definida como desequilíbrio na qualidade e na quantidade da microbiota intestinal. A etiopatogênese inclui obesidade, sedentarismo, dieta rica gordura, baixa em fibras, mas pode também ser causada por gastrectomia, diabetes, medicamentos como os antibióticos e os inibidores da bomba de prótons (IBPs) dentre outros. Este desequilíbrio entre populações bacterianas agressoras e protetoras pode levar a sintomas tais como: alteração de hábito intestinal (diarreia/constipação), flatulência, má absorção de nutrientes, aumento da permeabilidade intestinal, baixa de imunidade e brain fog.

Doenças Inflamatórias Intestinais (DII)

              Retocolite ulcerativa (RCU) e a doença de Crohn (DC) sãodoenças crônicas em que há inflamação do intestino, com etiologia ainda não totalmente esclarecida.  A RCU acomete a mucosa do cólon e do reto, enquanto a DC pode acometer toda a parede intestinal e topograficamente pode acometer da boca ao ânus, com predileção pela região ileocecal. Nas DII já está bem estabelecida a presença de alteração da microbiota do trato gastrointestinal, com aumento das famílias Enterobacteriaceae e redução das famílias Bacteroidetes.  Clinicamente manifesta-se com perda ponderal, anemia, dor abdominal, diarreia/constipação e febre.

Probióticos nas DII

              Probióticos são microrganismos vivos que, em quantidade adequada, conferem benefício para a saúde e têm sido estudados como potenciais agentes terapêuticos nas DII.  Sua capacidade de modular a resposta inflamatória na DII tem sido amplamente investigada.

As funções imunes dos probióticos já relatadas na literatura são:

  • Fortalecer a barreira intestinal através da secreção de muco e cloreto e na mudança na expressão de proteínas integrantes das tight junctions;
  • Reduzir a apoptose de células epiteliais;
  • Reduzir a ativação do fator NF-kB;
  • Aumentar a atividade das células natural killer;
  • Estimular a síntese de citocinas anti-inflamatórias.

A diversidade de cepas probióticas disponíveis no mercado faz com que a escolha por um probiótico seja um enorme desafio. As espécies de Lactobacillus e Bifidobacterium são mais comumente usadas nas doenças intestinais, mas outras como Saccharomyces e algumas E.coli também podem ser utilizadas. A colonização bacteriana é essencial ao desenvolvimento e manutenção da homeostase intestinal, portanto deve-se dar prioridade para cepas que colonizam o intestino, nesta escolha. Embora o probiótico VSL#3® atue na indução da remissão na RCU ativa e seja tão eficaz quanto os 5-aminossalicilatos na prevenção de recidivas seu mecanismo de ação ainda não está estabelecido.  A cepa Lactobacillus rhamnosus GG (LGG®) induziu ao aumento de Imunoglobulina A, com melhora da capacidade imunológica intestinal e melhorou a permeabilidade paracelular intestinal dos pacientes. Esta cepa levou também a um maior tempo sem recidiva comparativamente à mesalazina em pacientes com RCU quiescente. Estudos, no entanto, mostraram a necessidade de precaução e cautela na prescrição deste probiótico em casos mais graves, para evitar a possibilidade de bacteremia. 

Diferentemente da RCU, a maioria dos estudos de alta qualidade científica concluiu pela falta de evidências que fundamentam o uso dos probióticos na indução e/ou manutenção da remissão na DC.

Referências bibliográficas:

  1. The International Journal of Inflammatory Bowel Disease is the official publication of the Brazilian Study Group of Inflammatory Bowel Disease (GEDIIB); https://gediib.org.br/wp-content/uploads/2019/10/L3_REVISTA-INTERNATIONAL-JOURNAL_VOL5-N1_PORTUGUES_16-08-2019-1.pdf (gediib.org.br) Acesso novembro 2021;
  2. 2. Shanahan F. (2012). The microbiota in inflammatory bowel disease: friend, bystander, and sometime-villain. Nutrition reviews, 70 Suppl 1, S31–S37. https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.2012.00502.x;
  3. Currò, D., Ianiro, G., Pecere, S., Bibbò, S., & Cammarota, G. (2017). Probiotics, fibre and herbal medicinal products for functional and inflammatory bowel disorders. British journal of pharmacology, 174(11), 1426–1449. https://doi.org/10.1111/bph.13632;
  4. Feitosa P S,  Sousa AV. Doença de Crohn e uso de probióticos como tratamento adjuvante Brazilian Journal of Development, Curitiba, 2021, 7 (4); 42872- 42889.

Vera Lucia Ângelo Andrade

Graduação em Medicina pela UFMG em 1989 • Residência em Clínica Médica/Patologia Clínica pelo Hospital Sarah Kubistchek • Gastroenterologista pela Federação Brasileira de Gastroenterologia • Especialista em Doenças Funcionais e Manometria pelo Hospital Israelita Albert Einstein • Mestre e Doutora em Ciências com concentração em Patologia pela UFMG • Professora convidada do curso de pós graduação em Doenças Funcionais e Manometria pelo Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo e da Escola Brasileira de Osteopatia Belo Horizonte, Minas Gerais • Sócia Proprietária da Clínica NUVEM BH • http://lattes.cnpq.br/0589625731703512

H. Pylori: novas perspectivas com LGG [podcast]

Neste episódio, produzido pela PEBMED em parceria com a Cellera Farma, Vera Lucia Angelo Andrade aborda sobre como a suplementação de probióticos é uma terapia emergente para o tratamento de H. pylori visando minimizar os efeitos colaterais no tratamento da bactéria.

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Muitos pacientes procuram o médico ansiosos, dizendo: “Dr eu tenho uma bactéria no estômago o H. pylori. Eu vi na internet que esta bactéria pode levar ao câncer”

Este tipo de consulta tem sido muito frequente e cabe a nós profissionais de saúde orientarmos adequadamente o paciente. Primeiro é preciso esclarecer:  que bactéria é esta? O H. pylori é uma bactéria gram-negativa espiralada, que foi descrita pelos pesquisadores australianos Warren e Marshall, que inclusive ganharam o prêmio Nobel de Medicina na década de 1980. 

Esta bactéria é rara? Só eu tenho o H. pylori? 

A infecção pelo H. pylori  é uma das infecções mais comuns no mundo. Estima-se que 50% da população mundial tenha essa bactéria e no nosso meio esse número pode chegar a  60/70%.  Sendo mais predominante quando faltam condições de higiene e saneamento básico. 

Como ocorre a contaminação? 

O modo de transmissão pode ser através das vias oral-fecal, oral-oral ou oral-gástrica.  A infância é o período de maior risco para infecção.   Parece ser incomum a aquisição ou o desaparecimento da infecção no indivíduo adulto. 

Quais as doenças podem estar relacionadas com esta bactéria? 

  • Úlcera péptica gastroduodenal
  • câncer gástrico
  • linfoma MALT
  • Gastrite
  • Duodenite

Em quais situações clínicas deve-se investigar a presença da bactéria? 

  • queixas dispépticas
  • suspeita de câncer gástrico (perda de peso, dor intensa, anemia)
  • quando se pretende utilizar AINES ou AAS de forma prolongada 
  • deficiência de B12
  • ferropenia inexplicada
  • púrpura trombocitopênica imune 

Como é feito o diagnóstico? 

Não há nenhum sinal ou sintomas que nos leve a pensar que o paciente possa estar com esta infecção. Azia, queimação ou dor no estômago podem ocorrer em esofagite, gastrite e duodenite. A maioria dos pacientes com gastrite por H. pylori é assintomática ou oligossintomática (pouco sintomáticas) 

Já que os sintomas contribuem pouco com o diagnóstico é feito? O diagnóstico de infecção pelo H. pylori pode ser feito: 

  • Endoscopia digestiva alta com biópsias e estudo histopatológico com coloração especial para a pesquisa da bactéria ou teste da ure0ase. 
  • Teste respiratório com ureia marcada com carbono 13. É considerado o padrão ouro para diagnóstico não invasivo, com sensibilidade e especificidade superiores a 95%. . É um exame barato, de fácil execução porém pouco disponível no Brasil. 
  • Pesquisa de antígeno fecal. Apresenta boa sensibilidade e especificidade 

Por quê tratar o H. pylori? 

  • O H. pylori é considerado o mais importante fator de risco para o câncer gástrico.  
  • 80% dos tumores gástricos malignos estão associados à infecção.  
  • No grupo de pacientes em que a bactéria foi erradicada houve redução de 30-40% na incidência de câncer gástrico. 

Como é feito o tratamento?  

Os primeiros tratamentos para erradicação da bactéria H.pylori foram descritos em 1983. Quatro Consenso terapêuticos já foram propostos. Segundo o último, o IV Consenso Brasileiro da Infecção pelo H. pylori publicado em 2018 , o tratamento que era  realizado por 7  dias foi ampliado para 14 dias A justificativa dos especialistas é que essa ampliação levaria a melhora da eficácia terapêutica. O tratamento proposto como primeira opção terapêutica inclui uma associação entre antibióticos e inibidores de bomba de prótons. Os antibióticos mais usados são metronidazol, amoxicilina e claritromicina, associados a inibidor de bomba de prótons preferencialmente de segunda geração como por exemplo o esomeprazol ou lanzoprazol.  A inclusão de inibidores de bomba de prótons é necessária, pois a elevação de pH gástrico aumenta a efetividade da ação dos antibióticos. 

Quais são os efeitos colaterais deste tratamento? 

Cefaleia, insônia, disgeusia, diarreia, vômito, dispepsia (indigestão), náusea, dor abdominal, teste de função hepática anormal, rash e hiperidrose; 

Muitos pacientes suspendem o tratamento por efeitos colaterais?

Sim, muitos pacientes que apresentam efeito colateral, durante o tratamento tendem a abandonar o mesmo. Esta suspensão pode ser desastrosa por levar resistência as drogas. Este fato nos motiva a buscar novas estratégias para o tratamento da bactéria e que melhorem as taxas de erradicação, e reduzam a frequência de efeitos adversos

Considerando que a diarreia é um possível efeito colateral, o uso de probióticos poderia ser um adjuvante no tratamento? 

Probióticos são definidos pela Organização Mundial de Saúde como microorganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem benefício à saúde do hospedeiro têm vantagens como segurança, imunomodulação e capacidade antipatógena.

Segundo a literatura a suplementação de probióticos é uma terapia emergente para o tratamento de H. pylori   visando minimizar os efeitos colaterais no tratamento desta bactéria.  Outro fato interessante a se destacar é que s probióticos podem impedir a colonização de H. pylori competindo por locais de ligação ou perturbando o processo de adesão. Probióticos podem bloquear a colonização de bactérias patogênicas nas células epiteliais gastrointestinais. O aumento da barreira mucosa por probióticos ajuda o hospedeiro a impedir a colonização por H. pylori.

O que se pode concluir sobre a prescrição de probióticos no tratamento do H. pylori?

Embora o  IV Consenso Brasileiro da Infecção pelo H. pylori  não recomende a suplementação de rotina no tratamento, os resultados científicos  até agora são encorajadores e a experiência clínica mostra melhora da adesão a terapia tríplice e menor incidência de diarreia e de alterações de paladar. As cepas mais citadas na literatura como eficazes são: Lactobacillus rhamnosus GG,  L . casei e L reuter. i  Em conclusão, o uso de probióticos para tratar a infecção por H. pylori é uma opção terapêutica viável, mas apresenta algumas incertezas: dose ideal, duração da terapia e os mecanismos de interação entre os probióticos e antibióticos prescritos.

Autor(a):

Vera Lucia Angelo Andrade

Graduação em Medicina pela UFMG em 1989 • Residência em Clínica Médica/Patologia Clínica pelo Hospital Sarah Kubistchek • Gastroenterologista pela Federação Brasileira de Gastroenterologia • Especialista em Doenças Funcionais e Manometria pelo Hospital Israelita Albert Einstein • Mestre e Doutora em Ciências com concentração em Patologia pela UFMG • Professora convidada do curso de pós graduação em Doenças Funcionais e Manometria pelo Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo e da Escola Brasileira de Osteopatia Belo Horizonte, Minas Gerais • Responsável pelo Setor de Motilidade da Clínica NUVEM BH • http://lattes.cnpq.br/0589625731703512

Referências bibliográficas: 

  1. Coelho LGV, Marinho JR, Genta R, Ribeiro LT, Passos MDCF, Zaterka S, Assumpção PP, Barbosa AJA, Barbuti R, Braga LL, Breyer H, Carvalhaes A, Chinzon D, Cury M, Domingues G, Jorge JL, Maguilnik I, Marinho FP, Moraes-Filho JP, Parente JML, Paula-E-Silva CM, Pedrazzoli-Júnior J, Ramos AFP, Seidler H, Spinelli JN, Zir JV. IVTH Brazilian consensus conference on Helicobacter pylori infection. Arq Gastroenterol. 2018 Apr-Jun;55(2):97-121 
  2. Ji J, Yang H. Using Probiotics as Supplementation for Helicobacter pylori Antibiotic Therapy. Int J Mol Sci. 2020 Feb 8;21(3):1136.

O USO DA DOMPERIDONA NA DOENÇA DO REFLUXO GASTROESOFÁGICO

A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) representa a afecção orgânica mais prevalente do tubo digestivo, acometendo cerca de 20% da população ocidental, com pico de incidência por volta da quarta década de vida e que vem se apresentando com incidência alta, muito provavelmente graças ao aumento dos fatores de risco, especialmente a epidemia de obesidade que assola o planeta.

Entretanto, apesar disso, a incidência de complicações relacionadas com esta doença pode estar diminuindo, provavelmente graças ao uso cada vez mais frequente de inibidores da bomba de prótons (IBPs), fármacos de escolha para o tratamento, medicamentos estes que apresentam não somente ação hipossecretora, mas aparentemente também efeito imunomodulador, estando, por exemplo, relacionados com a diminuição de incidência do adenocarcinoma do esôfago distal secundário ao esôfago de Barrett.

O uso de domperidona na DRGE tem seu espaço em pacientes com quadro de dispepsia funcional ou de gastroparesia associados. O uso de domperidona tem sido recomendado nestas duas situações clínicas há bastante tempo e, desde que não se ultrapasse as doses recomendadas de até 30 mg/dia, se mostra seguro para estas indicações na prática clínica diária do gastroenterologista.

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Risco de obesidade e disbiose [podcast]

Neste episódio, produzido pela PEBMED em parceria com a Cellera Farma, Vera Lucia Angelo Andrade e Roberta Esteves Vieira de Castro abordam sobre a relação entre obesidade e disbiose e as muitas investigações sobre essa relação. Entretanto, a associação de um ambiente disbiótico em pacientes com obesidade requer maior avaliação.

Confira agora:

Entenda o risco de obesidade e disbiose

A ruptura do equilíbrio ecológico no intestino (disbiose) está relacionada a muitos procedimentos patológicos, em particular, a obesidade. A diminuição da diversidade microbiana é a manifestação mais conhecida da disbiose intestinal, que tem relação com muitos distúrbios, como a obesidade. Está comprovado que o desequilíbrio da microbiota intestinal (MI) surge, principalmente, devido ao aumento sustentado das Proteobactéria. No entanto, a MI humana natural geralmente contém uma baixa proporção deste filo. Bacteroides acidifaciens tem um papel potencial na modulação de distúrbios metabólicos, como obesidade e diabetes. A administração desta bactéria a camundongos leva ao eixo do receptor alfa ativado pelo proliferador de 5 peroxissoma (BA-TGR5-PPARα) no tecido adiposo. Essas interações estimulam a ativação da oxidação da gordura, o que provavelmente leva a um alto gasto energético, e, a ativação da dipeptidil peptidase-4 no intestino eleva o glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e, presumivelmente, a modulação da homeostase da glicose. 

Muitas investigações sugerem uma relação entre obesidade e disbiose; entretanto, a associação de um ambiente disbiótico em pacientes com obesidade requer maior avaliação. A dieta é provavelmente o principal fator determinante no equilíbrio da MI. Dietas ricas em açúcar, independentemente do teor de gordura, estimulam a disbiose rápida. A disbiose relacionada à dieta está associada a um aumento na ativação do receptor intestinal tipo toll-4 (TLR-4) (receptor de lipopolissacarídeo (LPS) e inflamação gastrointestinal. As manifestações do ecossistema disfuncional que levam à baixa estabilidade da microbiota estão relacionadas tanto à obesidade quanto à doença inflamatória intestinal. A disbiose induzida pela obesidade se distingue, principalmente, pelos níveis crescentes de fezes e flagelina circulantes, peptidoglicano e LPS. A ruptura na barreira intestinal e sua integridade tem um papel notável na incidência de estado inflamatório crônico relevante para a obesidade e muitos distúrbios relacionados à obesidade e sua fisiopatologia. No entanto, a redução da espessura da camada de muco segue a invasão da microbiota, que estimula as funções dos padrões moleculares associados a micróbios (MAMP) com células intestinais. As células hospedeiras podem reconhecer MAMP por receptores de reconhecimento padrão, como os receptores do tipo NOD (do tipo de oligomerização de ligação de nucleotídeos) (receptor), TLR e de domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeos. O aumento do vazamento de LPS (endotoxemia metabólica) é relevante para junções intercelulares interrompidas desencadeando, diretamente, inflamação e sensibilidade à insulina prejudicada. O nível de endotoxina e a perda de peso mostram o papel potencial dos probióticos na supressão da produção de endotoxina, e a disbiose relacionada à obesidade é a consequência dessas interações. No geral, as pesquisas mostram que a obesidade é relevante para a disbiose maior, que piora ainda mais com o aumento do IMC e o agravamento do distúrbio.

Probióticos e obesidade

Bactérias probióticas, incluindo Bifidobacterium spp e Lactobacillus spp e prebióticos, como frutooligossacarídeos, inulina e galactooligossacarídeos, são os ingredientes funcionais mais investigados e, presumivelmente, alteram as interações da MI. Os probióticos desempenham um papel importante na manutenção do equilíbrio na composição e são considerados um candidato potencialmente adequado para o tratamento da obesidade.

As correlações existentes entre a MI e as modificações da composição corporal revelam a influência dos probióticos no metabolismo energético na obesidade. Evidências pré-clínicas declaram propriedades “antiobesidade” para o gênero Lactobacillus como probióticos. Por exemplo, pesquisas com animais mostram que a administração de probióticos presumivelmente reduz o ganho de peso em resposta a uma dieta rica em gordura, e o exemplo mais conhecido é a suplementação de probióticos com L. curvatus HY7601 ou L. curvatus HY7601 em camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura e colesterol em parte com L. plantarum KY1032, que previne e reduz o peso corporal e dos tecidos, respectivamente. Os probióticos contendo L. curvatus HY7601 diminuem significativamente o acúmulo de gordura no fígado em comparação com L. plantarum KY1032 na obesidade relacionada à dieta. Este probiótico tem grande eficiência na prevenção de expressões gênicas relevantes para a síntese de diferentes enzimas de ácidos graxos no fígado. Pesquisas em 14 cepas probióticas vivas, como Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus e Propionibacterium, revelaram diminuir notavelmente a massa corporal total e o peso do tecido adiposo visceral, através da melhoria da sensibilidade à insulina usando misturas probióticas, incluindo biomassa concentrada na infância.

Everard et al. relataram as propriedades antiobesidade de Saccharomyces boulardii Biocodex em camundongos que sofrem de DM2 e obesidade. Essas características úteis de S. boulardii afetam o metabolismo do hospedeiro pertinente aos efeitos locais no intestino. O peso do ceco foi aumentado por S. boulardii, porém, também induz modificações significativas na composição microbiana do intestino em nível de filo, família e gênero. Essas modificações em resposta ao S. boulardii presumivelmente estão associadas ao metabolismo no hospedeiro.

Concisamente, o tratamento da obesidade por modulação da MI usando probióticos ou intervenção dietética, devido às suas vantagens úteis, pode afetar o peso corporal, o metabolismo da glicose e da gordura, melhorando a sensibilidade à insulina e diminuindo a inflamação sistêmica crônica em humanos. No entanto, a propriedade mais proeminente dos probióticos no metabolismo do hospedeiro em investigações humanas é descrita geralmente para cepas de Lactobacillus e/ou Bifidobacterium. Foi demonstrado que alimentar ratos com leite desnatado fermentado por L. gasseri SBT2055 diminui o tamanho dos adipócitos e aumenta o número de pequenos adipócitos no tecido adiposo branco.

Prebióticos e simbióticos

Um prebiótico é explicado como um ingrediente dietético seletivamente fermentado em alterações específicas na ativação da MI ou em sua composição, incluindo efeitos benéficos na condição de saúde do hospedeiro. Notavelmente, as modulações da MI pelo uso de prebióticos na obesidade e outras complicações não abolem a permeabilidade do intestino, endotoxemia e inflamação, porém, diminuem a massa corporal e acúmulo de gordura e induzem a homeostase da glicose (tolerância à glicose e resistência à insulina), metabolismo lipídico, e sensibilidade à leptina. Recentemente, descobrimos que o consumo diário de 20 g de oligofrutose diminuiu a produção de glicose hepática basal em indivíduos saudáveis ​​sem qualquer efeito no metabolismo da glicose estimulada pela insulina e lipídios no DM2. Os prebióticos do tipo inulina podem modular o metabolismo de lipídios e glicose. A oligofrutose reduz a ingestão de alimentos, o desenvolvimento de massa gorda e a esteatose hepática em camundongos normais e camundongos com obesidade; além disso, tem um efeito antidiabético em ratos tratados com estreptozotocina e camundongos alimentados com dieta rica em gordura. 

O termo simbiótico é usado quando um produto contém probióticos e prebióticos. Crianças-alvo simbióticos mostram uma redução notável nos níveis séricos de triglicerídeos e colesterol de lipoproteína de baixa densidade. Portanto, os impactos úteis de um suplemento simbiótico no excesso de peso e outros fatores de risco cardiometabólicos em crianças e adolescentes podem ser considerados na prática clínica. Prebióticos em parte com suplementação de simbióticos podem ser usados ​​como terapia adjuvante em comorbidades relacionadas à obesidade, incluindo dislipidemia e resistência à insulina.

Convidada:

Roberta Esteves Vieira De Castro: Graduada em Medicina pela Faculdade de Medicina de Valença ⦁ Residência médica em Pediatria pelo Hospital Federal Cardoso Fontes ⦁ Residência médica em Medicina Intensiva Pediátrica pelo Hospital dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro. Mestra em Saúde Materno-Infantil (UFF) ⦁ Doutora em Medicina (UERJ) ⦁ Aperfeiçoamento em neurointensivismo (IDOR) ⦁ Médica da Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica (UTIP) do Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) da UERJ ⦁ Professora de pediatria do curso de Medicina da Fundação Técnico-Educacional Souza Marques ⦁ Membro da Rede Brasileira de Pesquisa em Pediatria do IDOR no Rio de Janeiro ⦁ Acompanhou as UTI Pediátrica e Cardíaca do Hospital for Sick Children (Sick Kids) em Toronto, Canadá, supervisionada pelo Dr. Peter Cox ⦁ Membro da Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP) e da Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB) ⦁ Membro do comitê de sedação, analgesia e delirium da AMIB e da Sociedade Latino-Americana de Cuidados Intensivos Pediátricos (SLACIP) ⦁ Membro da diretoria da American Delirium Society (ADS) ⦁ Coordenadora e cofundadora do Latin American Delirium Special Interest Group (LADIG) ⦁ Membro de apoio da Society for Pediatric Sedation (SPS) ⦁ Consultora de sono infantil e de amamentação.

Autor:

Vera Lucia Angelo Andrade

Graduação em Medicina pela UFMG em 1989 • Residência em Clínica Médica/Patologia Clínica pelo Hospital Sarah Kubistchek • Gastroenterologista pela Federação Brasileira de Gastroenterologia • Especialista em Doenças Funcionais e Manometria pelo Hospital Israelita Albert Einstein • Mestre e Doutora em Ciências com concentração em Patologia pela UFMG • Professora convidada do curso de pós graduação em Doenças Funcionais e Manometria pelo Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo e da Escola Brasileira de Osteopatia Belo Horizonte, Minas Gerais • Responsável pelo Setor de Motilidade da Clínica NUVEM BH • http://lattes.cnpq.br/0589625731703512

Referência bibliográfica:

Sheykhsaran E, Abbasi A, Ebrahimzadeh Leylabadlo H, et al. Gut microbiota and obesity: an overview of microbiota to microbial-based therapies [published online ahead of print, 2022 Feb 9]. Postgrad Med J. 2022;postgradmedj-2021-141311. doi:10.1136/postgradmedj-2021-141311

LGG® na dor abdominal: qual papel do probiótico? [vídeo]

Qual é o papel do probiótico LGG® na dor abdominal? Neste vídeo produzido em parceria com a Cellera Farma,

abordamos sobre o uso dos Lactobacillus rhamnosus GG (LGG®) nas desordens associadas à dor abdominal funcional, que é dividida em quatro grupos: dor abdominal funcional, síndrome do intestino irritável, dispepsia funcional e migrânea abdominal.

Afinal, podemos utilizar os probióticos na tentativa de modular a sensibilidade intestinal?

Aperte o play e confira!

Autor: Guilherme Grossi Cançado

Residência médica em Clínica Médica e Gastroenterologia pelo HC-UFMG ⦁ Mestrado em saúde do adulto com ênfase em Gastroenterologia pela Faculdade de Medicina da UFMG ⦁ Chefe da Gastrohepatologia do Hospital da Polícia Militar de Minas Gerais ⦁ Preceptor de hepatologia e clínica médica do HC-UFMG ⦁ Conteudista do Whitebook – área de Gastroenterologia e Hepatologia ⦁ Membro da AASLD, SBH, GEDIIB.

Por que o LGG na diarreia aguda? [Vídeo]

A diarreia aguda tem uma duração inferior a duas semanas e que em uma maioria dos casos está associada a etiologia infecciosa, ou seja, as gastroenterites agudas.

Assista o vídeo onde abordamos o papel do probiótico LGG nessa patologia.

Autor: Dr. Guilherme Grossi Cançado.

Residência médica em Clínica Médica e Gastroenterologia pelo HC-UFMG ⦁ Mestrado em saúde do adulto com ênfase em Gastroenterologia pela Faculdade de Medicina da UFMG ⦁ Chefe da Gastrohepatologia do Hospital da Polícia Militar de Minas Gerais ⦁ Preceptor de hepatologia e clínica médica do HC-UFMG ⦁ Conteudista do Whitebook – área de Gastroenterologia e Hepatologia ⦁ Membro da AASLD, SBH, GEDIIB.

1 ano de Culturelle no Brasil!

Culturelle completa um ano no Brasil.

O probiótico mais vendido no mundo agora cultiva a saúde de milhares de brasileiros. Por isso, hoje queremos agradecer a todos pelo nosso primeiro ano juntos! E que essa data se repita por muitos e muitos anos com muita saúde é claro.

Cultive seu melhor com Culturelle.

Probióticos Como Adjuvantes na Aquisição da Tolerância à APLV

Roberta Esteves Vieira de Castro, MD, MSc, PhD

O que é APLV?

APLV é a sigla para “alergia à proteína do leite de vaca” e pode ser considerada como um termo genérico para diferentes condições clínicas com sintomas, fisiopatologia e tratamento distintos1 iniciados após a introdução de leite de vaca na dieta2. Consiste em uma reação adversa a uma ou mais proteínas do leite de vaca, geralmente caseínas ou β-lactoglobulina do soro de leite, mediada por um ou mais mecanismos imunológicos3.

Em geral, a APLV se manifesta como uma variedade de manifestações clínicas que comumente se desenvolvem em bebês e podem regredir por volta dos 6 anos de idade4. É uma das alergias alimentares mais comuns na infância, com uma prevalência de 2–3% (dependendo da localização geográfica)5 e que vem crescendo globalmente ao longo dos últimos anos6. No Brasil, há poucos dados epidemiológicos. Em um estudo realizado em 2010 e que incluiu 9.478 pacientes avaliados por 30 gastroenterologistas pediátricos nas cinco regiões do país em um período de 40 dias, foi descrita uma prevalência de APLV suspeita em 5,4% da população estudada (513/9,478) sendo que a incidência encontrada foi de 2,2% (211/9,478)3,7.

A APLV é classificada em três tipos: mediada por imunoglobulina E (IgE), não mediada por IgE ou mista (mediada e não mediada por IgE). Na APLV mediada por IgE, ocorre por uma resposta imunomediada exacerbada a uma ou mais proteínas do leite de vaca. A exposição subsequente à (s) proteína (s) induz a reticulação de anticorpos IgE e a liberação de histaminas e outros mediadores imunológicos de mastócitos, que podem dar origem a quadros imediatos de urticária e angioedema. Essas reações mediadas por IgE são caracterizadas por manifestações alérgicas que ocorrem em uma a duas horas após a ingestão do alérgeno. Os sintomas não-IgE se manifestam dentro de horas a dias. Como as manifestações clínicas da APLV não mediada por IgE são uma reminiscência de outras manifestações alérgicas e não alérgicas na infância, diagnósticos tardios e errôneos são comuns. Nesse caso, o diagnóstico é baseado na história clínica, sintomas e exame físico, e confirmado pela remoção e reintrodução de leite de vaca na dieta1,2. A APLV se mantém, mais provavelmente, em doença mediada por IgE e quando existe uma sensibilização intensa, com níveis mais altos de IgE ou reações aos testes cutâneos fortemente positivas, inúmeras sensibilizações alimentares e alergia respiratória simultânea, como rinite e asma6

É importante destacar que a APLV deve ser diferenciada da intolerância ao leite, situação em que um mecanismo não imunológico está envolvido. Exemplos incluem a intolerância à lactose e a aversão ao leite ou intolerância psicológica. A intolerância à lactose não envolve o sistema imunológico, mas a deficiência de uma enzima para digerir a lactose. Assim, o diagnóstico de intolerância à lactose não envolve quaisquer parâmetros imunológicos, enquanto a doença relacionada ao sistema imunológico envolve marcadores imunológicos relevantes1

As manifestações alérgicas de APLV incluem urticária, angioedema, dor abdominal, vômitos, cólica, diarreia, sangue e/ou muco nas fezes, constipação intestinal ou congestão nasal. Algumas crianças apresentam dermatite atópica (DA) que não melhora com o tratamento, sendo que o eczema de início precoce resistente ao tratamento também pode ser uma apresentação de APLV, assim como a anafilaxia2.

A APLV se resolve de forma espontânea na maioria dos pacientes pediátricos. Entretanto, a indução da tolerância oral pode ser uma alternativa terapêutica em casos de alergia persistente, principalmente quando existe risco de ingestão acidental com reações graves subsequentes6. Dessa forma, a APLV pode ser uma imensa fonte de estresse parental e familiar devido a uma dieta com restrição de leite e pode levar a uma deficiência nutricional subsequente se não for tratada adequadamente4.

O que são probióticos e quais seus efeitos no tratamento de alergias?

Probióticos são definidos como microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício à saúde do hospedeiro8. Os probióticos modulam a estrutura e função da microbiota intestinal e interagem com os enterócitos através da diminuição da permeabilidade intestinal, aumentando a espessura do muco, estimulando a imunoglobulina A (IgA) secretora e produzindo defensina. Ademais, podem modular a resposta da citocina por células imunes e ajudar na prevenção de alergias9,10

Os probióticos foram implicados com sucesso na prevenção de algumas alergias, incluindo a prevenção da DA. A terapia probiótica também tem demonstrado desfechos positivos no tratamento da rinite e da DA, reduzindo a gravidade dos sintomas. Diferentes cepas de Lactobacillus spp. são conhecidas por desempenhar um papel importante na mediação da resposta imune devido ao aparecimento de estruturas supressoras de DNA específicas envolvidas na estimulação da imunidade10. Por exemplo, um recente estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que incluiu bebês com até dois anos de idade com DA e APLV concluiu que a administração de uma preparação probiótica contendo uma mistura de cepas de Lactobacillus rhamnosus ŁOCK 0900, Lactobacillus rhamnosus ŁOCK 0908 e Lactobacillus casei ŁOCK 0918 é segura e induz efeitos benéficos, especialmente em pacientes sensibilizados com alérgenos. Nesse estudo, a suplementação da dieta dos bebês com a preparação probiótica por três meses resultou em uma melhora significativa na gravidade dos sintomas de DA avaliada com o uso do índice SCORAD11

Em relação ao tratamento de alergias alimentares, os resultados são contraditórios e dependem do tipo específico de cepa probiótica e da duração do tratamento10

Probióticos no tratamento da APLV

Em 2018, no último Consenso Brasileiro sobre Alergia Alimentar, a Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP) e a Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI) descrevem que há poucas evidências que suportem o uso de probióticos na prevenção ou no tratamento da alergia alimentar. Uma revisão sistemática realizada em 2019 demonstrou que as evidências atuais sobre os efeitos dos probióticos no manejo da APLV são limitadas e de baixa qualidade3,6,12,13

Entretanto, há estudos que apontam que a microbiota intestinal de bebês e crianças com APLV pode apresentar desequilíbrios9. Em crianças com sensibilização alimentar, o aumento da relação Enterobacteriaceae / Bacteroidaceae e uma diminuição da abundância de Ruminococcaceae foram descritos na literatura, sugerindo que a disbiose intestinal precoce contribui para o desenvolvimento subsequente de alergia alimentar. Com base nessa premissa, os probióticos têm ganhado grande atenção nos últimos anos como uma opção preventiva e terapêutica para essa condição, atuando como moduladores imunológicos que estimulam respostas mediadas por linfócitos T-helper 1 (Th1). As bactérias mais comumente usadas como probióticos pertencem às espécies Lactobacillus e Bifidobacterium. O  momento e a duração do tratamento com probióticos, as cepas probióticas ideais e os fatores que podem alterar sua ação na microbiota intestinal ainda não estão esclarecidos. Antes de propor cepas probióticas específicas para uso clínico, seria necessário explorar a capacidade dessas cepas de atingir o lúmen intestinal e modificar a microbiota intestinal do hospedeiro. Esse é um dos motivos pelos quais recomendações unívocas sobre probióticos ainda não foram elaboradas para a alergia alimentar, como a APLV14

Lactobacillus rhamnosus GG no tratamento da APLV em bebês

O pesquisador Roberto Berni Canani e sua equipe de Nápoles e Trieste, na Itália, têm demonstrado, em estudos clínicos, que bebês com APLV alimentados com fórmula contendo caseína extensivamente hidrolisada (FCEH) suplementada com a espécie bacteriana probiótica Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), desenvolvem tolerância em taxas mais altas do que aqueles tratados com fórmula não probiótica. Inclusive, em estudo controlado randomizado que foi realizado em uma população bem característica de crianças com APLV mediada por IgE, os pesquisadores mostraram que o uso de FCEH associada a LGG é superior a FCEH isolada para a prevenção de manifestações alérgicas durante um período de 36 meses15.

Em estudos recentes, o LGG demonstrou ter potencial para afetar reações imunológicas e prevenir e tratar a inflamação alérgica. O LGG  coloniza o sistema intestinal e pode ser isolado nas fezes e seu efeito profilático e terapêutico do LGG foi demonstrado em bebês com doenças atópicas, especialmente a DA suscetível à APLV. Atualmente, o LGG tem sido usado em investigações clínicas em bebês prematuros e a termo nas doses entre 108 e 1010 unidades formadoras de colônias [UFC]16.

Referências

  1. Zepeda-Ortega B, Goh A, Xepapadaki P, Sprikkelman A, Nicolaou N, Hernandez REH, Latiff AHA, Yat MT, Diab M, Hussaini BA, Setiabudiawan B, Kudla U, van Neerven RJJ, Muhardi L, Warner JO. Strategies and Future Opportunities for the Prevention, Diagnosis, and Management of Cow Milk Allergy. Front Immunol. 2021 Jun 10;12:608372
  2. Martins R, Connolly MP, Minshall E. Cost-effectiveness Analysis of Hypoallergenic Milk Formulas for the Management of Cow’s Milk Protein Allergy in the United Kingdom. J Health Econ Outcomes Res. 2021 Aug 6;8(2):14-25
  3. Castro, REV (2019). Probióticos para alergia à proteína do leite de vaca: revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados. [publicação online]; 2019 [acesso em 08 de outubro de 2021]. Disponível em: https://pebmed.com.br/probioticos-para-alergia-a-proteina-do-leite-de-vaca-revisao-sistematica-de-ensaios-clinicos-randomizados/ 
  4. Edwards CW, Younus MA. Cow Milk Allergy. 2021 Jun 29. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–. PMID: 31194400
  5. D’Auria E, Salvatore S, Acunzo M, Peroni D, Pendezza E, Di Profio E, Fiore G, Zuccotti GV, Verduci E. Hydrolysed Formulas in the Management of Cow’s Milk Allergy: New Insights, Pitfalls and Tips. Nutrients. 2021 Aug 12;13(8):2762
  6. Solé D, Silva LR, Cocco RR, Ferreira CT, Sarni RO, Oliveira LC, et al. Consenso Brasileiro sobre Alergia Alimentar: 2018 – Parte 2 – Diagnóstico, tratamento e prevenção. Documento conjunto elaborado pela Sociedade Brasileira de Pediatria e Associação Brasileira de Alergia e Imunologia. Arq Asma Alerg Imunol. 2018;2(1):39-82
  7. Vieira MC, Morais MB, Spolidoro JV, Toporovski MS, Cardoso AL, Araujo GT, Nudelman V, Fonseca MC. A survey on clinical presentation and nutritional status of infants with suspected cow’ milk allergy. BMC Pediatr. 2010 Apr 23;10:25
  8. Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, Morelli L, Canani RB, Flint HJ, Salminen S, Calder PC, Sanders ME. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 Aug;11(8):506-14
  9. Yang Y, Li X, Yang Y, Shoaie S, Zhang C, Ji B, Wei Y. Advances in the Relationships Between Cow’s Milk Protein Allergy and Gut Microbiota in Infants. Front Microbiol. 2021 Aug 16;12:716667
  10. Balta I, Butucel E, Mohylyuk V, Criste A, Dezmirean DS, Stef L, Pet I, Corcionivoschi N. Novel Insights into the Role of Probiotics in Respiratory Infections, Allergies, Cancer, and Neurological Abnormalities. Diseases. 2021 Sep 2;9(3):60
  11. Cukrowska B, Ceregra A, Maciorkowska E, Surowska B, Zegadło-Mylik MA, Konopka E, Trojanowska I, Zakrzewska M, Bierła JB, Zakrzewski M, Kanarek E, Motyl I. The Effectiveness of Probiotic Lactobacillus rhamnosus and Lactobacillus casei Strains in Children with Atopic Dermatitis and Cow’s Milk Protein Allergy: A Multicenter, Randomized, Double Blind, Placebo Controlled Study. Nutrients. 2021 Apr 1;13(4):1169
  12. Solé D, Silva LR, Cocco RR, Ferreira CT, Sarni RO, Oliveira LC, et al. Consenso Brasileiro sobre Alergia Alimentar: 2018 – Parte 1 – Etiopatogenia, clínica e diagnóstico. Documento conjunto elaborado pela Sociedade Brasileira de Pediatria e Associação Brasileira de Alergia e Imunologia. Arq Asma Alerg Imunol. 2018;2(1):7-38
  13. Qamer S, Deshmukh M, Patole S. Probiotics for cow’s milk protein allergy: a systematic review of randomized controlled trials. Eur J Pediatr. 2019 Aug;178(8):1139-1149
  14. Mennini M, Reddel S, Del Chierico F, Gardini S, Quagliariello A, Vernocchi P, Valluzzi RL, Fierro V, Riccardi C, Napolitano T, Fiocchi AG, Putignani L. Gut Microbiota Profile in Children with IgE-Mediated Cow’s Milk Allergy and Cow’s Milk Sensitization and Probiotic Intestinal Persistence Evaluation. Int J Mol Sci. 2021 Feb 6;22(4):1649. doi: 10.3390/ijms22041649
  15. Berni Canani R, Di Costanzo M, Bedogni G, Amoroso A, Cosenza L, Di Scala C, Granata V, Nocerino R. Extensively hydrolyzed casein formula containing Lactobacillus rhamnosus GG reduces the occurrence of other allergic manifestations in children with cow’s milk allergy: 3-year randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2017 Jun;139(6):1906-1913.e4
  16. Basturk A, Isik İ, Atalay A, Yılmaz A. Investigation of the Efficacy of Lactobacillus rhamnosus GG in Infants With Cow’s Milk Protein Allergy: a Randomised Double-Blind Placebo-Controlled Trial. Probiotics Antimicrob Proteins. 2020 Mar;12(1):138-143