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A importância da microbiota na saúde do adulto.

A formação da microbiota do indivíduo é iniciada ainda intraútero e sofre modificações até o fim da vida. Essas alterações se devem a fatores ambientais, variações de idade, dieta, estilo de vida, higiene, terapia com antibióticos, etc. 2

Há cada vez mais evidências da participação da microbiota na manutenção da saúde e de sua relação com afecções intestinais e extraintestinais. A idade é um dos principais fatores determinantes para a modificação da microbiota humana, uma vez que qualquer alteração em seu balanço pode levar tanto a inflamações como a disfunções metabólicas. 3

O que é microbiota?

Diferente do microbioma, que é definido como o conjunto de microrganismos (e carga genética) que colonizam todo um meio natural, a microbiota se caracteriza por microrganismos que colonizam um ambiente específico. No caso da microbiota humana, considerando o intestino, classificamos a microbiota intestinal. 2

A microbiota em adultos e a sua importância.

A microbiota exerce diversas funções no organismo humano, direta ou indiretamente. Uma das funções mais importantes é a protetora, impedindo o desenvolvimento de patógenos através da atuação das bactérias não patogênicas. Outra atividade importante é a sua participação como suporte em funções do metabolismo do organismo, sintetizando vitaminas e facilitando sua absorção, assim como a de outros nutrientes e oligoelementos (conjunto de elementos químicos inorgânicos que são necessários aos seres humanos em pequenas quantidades e que desempenham diversas funções metabólicas no organismo). Além disso, a microbiota também auxilia as atividades do processo digestivo, produzindo enzimas que facilitam a digestão de alimentos. Um exemplo é a lactose: a microbiota age na diminuição dos sintomas de intolerância do organismo para este carboidrato com o auxílio da bactéria do gênero Lactobacillus. 1-3

Quando o indivíduo possui uma microbiota saudável, ou seja, quando existe um equilíbrio entre as bactérias boas, as ruins e o sistema imunológico ocorre a eubiose.

Uma vez em eubiose, antígenos “bons” são reconhecidos, havendo resposta saudável da mucosa intestinal com manutenção da produção de IgA, de muco e de defensinas,  permanecendo funcionantes, também, os tight junctions intestinais. Essa cascata de atividades garante, assim, uma permeabilidade intestinal intacta. 3

Por outro lado, quando há o predomínio de bactérias patogênicas ou quando há perda da diversidade bacteriana, o organismo entra em um processo conhecido como disbiose. Esse desbalanço da microbiota faz com que a mucosa intestinal não atue mais como uma promotora de um organismo saudável, uma vez que ocorre a diminuição da produção de muco, de IgA (anticorpo) e de defensinas. Este quadro permite a passagem de antígenos bacterianos alimentares, produtos bacterianos e outros microrganismos em geral. Como consequência, as células do sistema imune são atraídas para a mucosa intestinal, ocorrendo liberação de várias citocinas pró-inflamatórias, causando uma espécie de cascata de inflamações. 3

O fator envelhecimento também pode desencadear uma série de modificações da microbiota e de sua imunomodulação, fazendo com que o idoso esteja propenso a ter uma característica pró-inflamatória e o surgimento de doenças degenerativas. 3

Esse processo também pode ocorrer de forma parecida em pessoas obesas, com maior risco de afecções benignas e malignas. 3

O desequilíbrio da microbiota intestinal

A disbiose tem sido um distúrbio cada vez mais considerado no diagnóstico de diversas doenças. Em suas principais causas estão relacionadas1:

  • ao uso indiscriminado de antibióticos, que matam não só as bactérias nocivas como também as benéficas;
  • ao uso abusivo de laxantes;
  • ao excesso de alimentos processados;
  • a exposição às toxinas ambientais;
  • ao câncer;
  • a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS);
  • as disfunções hepatopancreáticas;
  • ao estresse e
  • a diverticulose (pequenas bolsas que se projetam fora da parede do intestino grosso).

Qualquer fármaco, além dos antibióticos, pode modificar a microbiota, tais como inibidores da bomba de prótons, antidepressivos, quimioterápicos, diuréticos e etc.1

As pessoas que possuem dificuldades intestinais com frequência podem ser acometidas por esse distúrbio, como é o caso da síndrome do intestino irritável. Dependendo da gravidade do quadro, perdem-se as funções normais do cólon com os sintomas de diarreias constantes.1

Atualmente, são poucas as doenças que não estão atreladas à disbiose, confirmando a importância do bom funcionamento da microbiota intestinal. Ressalta-se que ela mesma sintetiza vitaminas, principalmente as do complexo B e, em casos de anormalidade, a hipovitaminose (falta de vitamina B) pode surgir.1

Como manter a microbiota saudável

A alimentação é um agente modulador da microbiota do hospedeiro via modificação genética. As bactérias ingeridas através da alimentação podem intercambiar material genético com as bactérias intestinais de cada indivíduo, e, consequentemente, mudar suas funções. As alterações alimentares afetam rapidamente a microbiota, podendo ser benéficas ou não e, por isso, uma dieta saudável é importante. 3

Os prebióticos, que são fibras conhecidas como carboidratos não digeríveis, também exercem uma função importante como nutrientes para as bactérias intestinais, promovendo o crescimento das cepas bacterianas específicas, ou seja, para cada bactéria existe um prebiótico ideal.3

Uma vez fermentados pelas bactérias intestinais, os prebióticos geram a produção de ácidos graxos de cadeia curta, como o propionato, o acetato, o lactato e, principalmente, o butirato. Esse último possui a função essencial de favorecer a absorção de água e eletrólitos; coordenando a motilidade intestinal, a capacidade retal e a diferenciação intestinal. Sendo assim, restabelece a permeabilidade intestinal e apresenta efeitos anti-inflamatórios. 3

Evidências também mostram que a suplementação com probióticos modulam positivamente a composição e a atividade microbiana intestinal, provocando efeitos benéficos consideráveis sobre a saúde, reestabelecendo o equilíbrio dos microrganismos desse ambiente.

Os probióticos apresentam em sua composição microrganismos vivos que promovem o bom funcionamento da microbiota. 1-3

O intestino pode ser um grande aliado da saúde adulta. Portanto, acumular bons hábitos é também fortalecer o sistema gastrointestinal e consequentemente, vive-se com maior qualidade de vida e menos disposição para doenças. 1-3

Referências:

1 – BARROS ALMEIDA, Luciana; BASTOS MARINHO, Célia; DA SILVA SOUZA , Cristiane; BARBOSA PEREIRA, Vicência; -, Cheib. Disbiose intestinal. InDisbiose intestinal. Portal de Nutrição, 2008. Disponível em: https://www.portaldenutricao.com/wp-content/uploads/2019/12/artigo-de-revisao-disbiose-intestinal.pdf. Acesso em: 21 set. 2020.

2 – DE SOUZA SANTOS, Ana; MARTINIANO PEREIRA, Gabriella; CARLSTROM, Paulo Fernando. Microbiologia e a Microbiota Humana. InMicrobiologia e a Microbiota Humana. [S. l.]: Ministério da Educação – Unifal, 2017. Disponível em: https://www.unifal-mg.edu.br/pet/sites/default/files/Apostila%20Minicurso%20Microbiol%20Microb%20Hum-PET-Biologia-Unifal.pdf. Acesso em: 21 set. 2020.

3 – BRUSSOW, H; PARKINSON, SJ. You are what you eat. Nat Biotechnol. 2014;32(3):243-5.

Análise global de ensaios clínicos com probióticos

Mais de 1.000 estudos clínicos com probióticos, registrados em ClinicalTrials.gov  e/ou na Plataforma Internacional de Registro de Ensaios Clínicos (ICTRP) da Organização Mundial da Saúde, abordaram mais de 700 doenças e condições clínicas diferentes. O tamanho médio de um ensaio clínico com probióticos (74 participantes) é comparável à média geral de todos os estudos em  ClincialTrials.gov. Lactobacillus  rhamnosus  GG (LGG) e  Bifidobacterium  animalis  ssp. lactis  BB12 são as cepas probióticas mais estudadas. A composição exata do produto que é utilizado, incluindo a dosagem, nem sempre é indicada no registro. A maioria dos estudos de probióticos em  ClinicalTrials.gov está registrada nos EUA ou na Europa (56%).

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32715136/

Eficácia de Lactobacillus rhamnosus GG no tratamento de diarreia aguda na pediatria: Uma revisão sistemática com meta-análise

Introdução: A diarreia é uma das principais causas infecciosas de morbidade e mortalidade infantil em todo o mundo. Em ensaios clínicos,  Lactobacillus  rhamnosus  GG ATCC 53013 (LGG) tem sido usado para tratar diarreia.

Objetivo: Avaliar a eficácia da LGG no tratamento da diarreia aguda em crianças.

Métodos: Os bancos de dados EMBASE, MEDLINE, PubMed, Web of Science e o Cochrane Central Register of Controlled Trials foram pesquisados até abril de 2019 para meta-análises e ensaios controlados randomizados (RCTs). O Cochrane Review Manager foi usado para analisar os dados relevantes.

Resultados: Dezenove Estudos Controlados (RCTs) atenderam aos critérios de inclusão e mostraram que, em comparação com o grupo controle, a administração LGG reduziu notavelmente a duração da diarreia [diferença média (DM) -24,02 h, intervalo de confiança de 95% (IC) (-36,58, -11,45)]. Resultados mais eficazes foram detectados em  dosagem alta ≥ 1010  UFC por dia [MD -22,56 h, IC95%(-36,41, -8,72)]  versus uma dose menor. Houve redução semelhante em pacientes asiáticos e europeus [MD -24,42 h, IC95%(-47,01, -1,82); MD -32,02 h, IC95%(-49,26, -14,79), respectivamente]. Foi confirmada a redução da duração de diarreia nos participantes com uso de LGG com diarreia inferior a 3 dias na inclusão no estudo [MD -15,83 h, IC95%(-20,68, -10,98)]. O LGG com dosagem alta reduziu efetivamente a duração da diarreia induzida pelo rotavírus [MD -31,05 h, IC 95%(-50,31, -11,80)] e o número de evacuações diárias [MD -1,08, IC95% (-1,87, -0,28)].

Conclusão: A terapia com LGG reduziu a duração da diarreia e o número de evacuações diárias. Recomenda-se a intervenção em estágio inicial. Estudos futuros são esperados para provar a efetividade do tratamento com LGG.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31543689/

Trinta anos de Lactobacillus rhamnosus GG: Uma Revisão

Lactobacillus rhamnosus  GG (LGG) foi a primeira cepa pertencente ao gênero Lactobacillus a ser patenteada em 1989 graças à sua capacidade de sobreviver e proliferar em pH ácido gástrico e em meio contendo bile, e aderir a enterócitos. Além disso, o LGG é capaz de produzir tanto um biofilme que pode proteger mecanicamente a mucosa, e diferentes fatores solúveis benéficos para o intestino, aumentando a sobrevivência da cripta intestinal, diminuindo a apoptose do epitélio intestinal e preservando a integridade citoesquelética. Além disso, LGG, graças à sua proteína 1 e 2 em forma de lectina, inibe alguns patógenos, como a espécie Salmonella. Finalmente, a LGG é capaz de promover a resposta imune tipo 1 reduzindo a expressão de vários marcadores de ativação e inflamação em monócitos e aumentando a produção de interleucina-10, interleucina-12 e fator de necrose tumoral-α  em macrófagos. Um grande número de dados de pesquisa sobre Lactobacillus GG é a base para o uso desse probiótico para a saúde humana. Nesta revisão, consideramos ensaios controlados predominantemente randomizados, meta-análises, Revisões Cochrane, Consensos de Sociedades Médicas Científicas e estudos cujos resultados foram avaliados por meio de risco relativo, odds ratio, diferença média ponderada de 95% de intervalo de confiança. O artigo analisa a eficácia do LGG em infecções gastrointestinais, diarreia aguda, diarreia associada a antibióticos e Clostridium difficile, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, infecções do trato respiratório, alergia, doenças cardiovasculares, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, fibrose cística, câncer, uso em idosos.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30741841/

Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103) para o Manejo da Cólica Infantil: Um Estudo Clínico Controlado Randomizado

Objetivo: O objetivo deste estudo foi investigar a eficácia do  Lactobacillus  rhamnosus GG (ATCC 53103) juntamente com a dieta materna, evitando a ingesta de leite de vaca no tratamento da cólica infantil.

Métodos: Quarenta e cinco bebês lactantes foram consecutivamente randomizados para receber  L. rhamnosus  por 28 dias em uma dosagem de 5 × 109  cfu por dia ou placebo. Amostras fecais  foram coletadas de cada sujeito antes do início da suplementação e ao final do período de estudo e foram imediatamente  analisadas.  A  calprotectina fecal foi detectada através de um ensaio quantitativo. A carga bacteriana total e as espécies bacterianas selecionadas foram avaliadas utilizando-se TaqMan PCR em tempo real.

Resultados: Após a suplementação por 28 dias com  Lactobacillus  rhamnosus  GG (ATCC 53103), a mediana de tempo no choro diário foi reduzida (104 versus 242 min,  p  < 0,001) e os valores da calprotectina fecal  diminuíram significativamente (p=  0,026). Além disso, o probiótico aumentou a abundância de  Lactobacillus  (p = 0,048) e bactérias totais (p  = 0,040); todos esses efeitos não foram observados no grupo placebo.

Conclusão: Os bebês tratados com  Lactobacillus  rhamnosus GG (ATCC 53103) por 28 dias, em associação com a eliminação do leite de vaca da dieta, apresentaram algumas características interessantes relacionadas ao efeito deste tratamento probiótico: reduções no tempo de choro e  calprotectina  fecal, com aumento total de bactérias e Lactobacillus. Para validar esses resultados, é necessário um teste duplo-cego e controlado por placebo em uma coorte maior.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32517123/

Avaliando probióticos para a prevenção de pneumonia associada ao ventilador: um protocolo de estudo clínico multicêntrico randomizado controlado por placebo e plano de análise estatística PROSPECT

Introdução: A pneumonia associada ao ventilador (VAP) é a infecção mais comum associada à saúde em pacientes graves. Estudos anteriores sugerem que os probióticos podem reduzir o VAP e outras infecções nesses pacientes; no entanto, a maioria dos ensaios randomizados anteriores foram estudos pequenos unicêntricos. O estudo PROSPECT (da sigla em inglês de “Probiotics: PRevention Of Severe Pneumonia and Endotracheal Colonization Trial”- Probióticos: Prevenção de Pneumonia Grave e Ensaio de Colonização Endotraqueal) tem como objetivo determinar o impacto do probiótico Lactobacillus rhamnosus  GG no VAP e outros desfechos clinicamente importantes em pacientes críticos.

Métodos: PROSPECT é um ensaio multicêntrico, randomizado, estratificado, cego e controlado em pacientes ≥18 anos, com previsão de ventilação mecânica ≥72 horas, em unidades de terapia intensiva (UTIs) no Canadá, EUA e Arábia Saudita. Os pacientes receberam 1×1010  unidades formadoras de colônias de  L. rhamnosus  GG ou placebo duas vezes por dia. Aqueles com maior risco de infecção por probiótico são excluídos. O resultado primário é o VAP. Os desfechos secundários são outras infecções adquiridas em UTI, incluindo  infecção por Clostridium  difficile, diarreia (incluindo diarreia associada a antibióticos), uso de antimicrobianos, tempo de permanência em UTI, tempo hospitalar de internação e mortalidade. O tamanho amostral planejado de 2650 pacientes baseia-se em uma taxa de VAP estimada em 15% e fornecerá 80% de poder estatístico para detectar uma redução relativa de risco de 25%.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31227528/

Nortriptilina na depressão com ansiedade

Tratamento da depressão com ansiedade

Certas opções terapêuticas proporcionam vantagens em termos de perfil de efeitos colaterais, interações medicamentosas e sintomas decorrentes da descontinuação do uso.²

Para orientar a escolha do tratamento farmacológico, devemos considerar os seguintes aspectos: ¹¹

• Duração, curso e gravidade da depressão;
• Perfil de sintomas;
• Condições clínicas gerais;
• Outras condições psiquiátricas associadas;
• Resposta a tratamentos prévios;
• Medicações em uso e preferência do paciente;
• Tolerabilidade e os prováveis efeitos colaterais do fármaco indicado;
• Custo e facilidade do tratamento.

Uma escolha que deve ser lembrada é o antidepressivo tricíclico nortriptilina (amina secundária). É o metabólico ativo da amitriptilina resultante da primeira passagem hepática e metabolização dessa. Assim, perde grande parte dos efeitos colaterais anticolinérgicos, anti-histamínicos e alfa-adrenérgicos. É o tricíclico que provoca menos hipotensão postural. É o único dessa classe que possui uma janela terapêutica: as doses eficazes se situam entre 50 e 200 mg.

Aumento de dose acima de 150 a 200 mg não eleva o efeito terapêutico, apenas os efeitos colaterais. Tem uma meia-vida de 32 horas, em média, podendo ser utilizado como dose única ao dia. Muito bem tolerado nos idosos.¹², ¹³

A nortriptilina apresenta excelente resultado em quadros de depressão ansiosa: ¹⁴

• Melhora a qualidade do sono e do apetite.
• Reduz a agitação e a ansiedade.
• Reduz a depressão e a desesperança.
• Melhora a baixa energia, a pouca concentração e o desamparo.
• Melhora a diminuição da libido.
• Melhora os sintomas neurovegetativos.

Durante o tratamento com nortriptilina, os primeiros sintomas a melhorarem geralmente são: a má qualidade do sono e do apetite, seguido da redução da agitação, ansiedade, depressão e desesperança. 14 Outros sintomas também evoluem para melhora como baixa energia, pouca concentração, desamparo e diminuição da libido, por melhora global do quadro da depressão ansiosa. ¹⁴

Os sintomas neurovegetativos melhoraram mais com a nortriptilina do que com o escitalopram. ¹⁴ Também é uma boa indicação nos idosos, nos quais o tratamento farmacológico da depressão ansiosa é complicado pelo aumento da frequência de doenças médicas concomitantes e o uso de múltiplas drogas.

No estudo de Köhler-Forsberg et al.,¹¹ 811 adultos foram acompanhados por até 26 semanas após a troca de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e nortriptilina, e a resposta foi medida com a escala de classificação de depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS). Ambas as opções de troca resultaram em melhora significativa entre os indivíduos que trocaram por causa de não resposta ou efeitos colaterais.

Conclusão

A mudança de um ISRS para nortriptilina ou vice-versa após não resposta ou devido aos efeitos colaterais do primeiro antidepressivo pode ser uma abordagem viável para obter remissão entre pacientes com depressão ansiosa.

Vale destacar que muitas vezes o uso de um ISRS associado com a nortriptilina, por ela ser mais noradrenérgica, beneficia muito os pacientes. ¹⁴

Profa. Dra. Alexandrina Maria Augusto da Silva Meleiro
CRM-SP 36139 I RQE 51.805

Doutora em Medicina pelo Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP);
Médica Psiquiatra pela Associação Brasileira de Psiquiatria (ABP);
Vice-Presidente da Comissão de Atenção à Saúde Mental do Médico da ABP;
Diretora Científica da Associação Brasileira de Estudo e Prevenção de Suicídio (Abeps);
Vice-presidente do Conselho Científico da Associação Brasileira de Familiares, Amigos e Portadores de Transtornos Afetivos (Abrata).

Referências bibliográficas

¹Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan & Sadock – Compêndio de Psiquiatria: Ciência do Comportamento e Psiquiatria Clínica. 9ª ed. Porto Alegre: Artmed; 2007.
²Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018;391(10128):1357-6.
³GBD 2015 DALYs and HALE Collaborators. Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALYs) for 315 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE), 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388(10053):1603-58.
⁴World Health Organization (WHO). Depression. Geneva: WHO; 2018. Disponível em: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Acesso em: 7 abr. 2018.
⁵Andrade L, Caraveo-Anduaga JJ, Berglund P, Bijl RV, De Graaf R, Vollebergh W, et al. The epidemiology of major depressive episodes: results from the International Consortium of Psychiatric Epidemiology (ICPE) Surveys. Int J Methods Psychiatr Res. 2003;12(1):3-21.
⁶Meader N, Mitchell AJ, Chew-Graham C, Goldberg D, Rizzo M, Bird V, et al. Case identification of depression in patients with chronic physical health problems: a diagnostic accuracy meta- analysis of 113 studies. Br J Gen Pract. 2011;61(593):e808-20.
⁷American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (AACAP). Facts for Families. The Depressed Child. 2013. Disponível em: http://www.fredla.org/wp-content/uploads/2016/01/FFF-all.pdf. Acesso em: 5 nov. 2019.
⁸Cummings CM, Caporino NE, Kendall PC. Comorbidity of anxiety and depression in children and adolescents: 20 years after. Psychol Bull. 2014;140(3):816-45.
⁹Lamers F, van Oppen P, Comijs HC, Smit JH, Spinhoven P, van Balkom AJ, et al. Comorbidity Patterns of anxiety and depressive disorders in a large cohort study: the Netherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA). J Clin Psychiatry. 2011;72(3):341-8.
¹⁰de Heer EW, Gerrits MM, Beekman AT, Dekker J, van Marwijk HW, de Waal MW, et al. The association of depression and anxiety with pain: a study from NESDA. PLoS One. 2014;9(10):e106907.
¹¹Köhler-Forsberg O, Larsen ER, Buttenschøn HN, Rietschel M, Hauser J, Souery D, et al. Effect of antidepressant switching between nortriptyline and escitalopram after a failed first antidepressant treatment among patients with major depressive disorder. Br J Psychiatry. 2019;215(2):494-501.
¹²Ribeiro MG, Pereira ELA, Santos-Jesus R, Sena EP, Petribú K, Oliveira IR. Nortriptyline blood levels and clinical outcome: meta-analysis of published studies. Rev Bras Psiquiatr. 2000;22(2):51-6.
¹³Jurjen VDS, Eelko H, Maarten P, et al. Effects of Pharmacogenetic Screening for CYP2D6 Among Elderly Starting Therapy with Nortriptyline or Venlafaxine: A Pragmatic Randomized Controlled Trial (CYSCE Trial). J Clin Psychopharmacol. 2019;39(6):583‐90.
¹⁴Uher R, Maier W, Hauser J, Marusic A, Schmael C, Mors O, et al. Differential efficacy of escitalopram and nortriptyline on dimensional measures of depression. Br J Psychiatry.
2009;194(3):252-9.

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