Transtorno depressivo em adolescentes: tratar com antidepressivos, psicoterapia ou os dois?

Já é de conhecimento público a crescente prevalência do transtorno depressivo maior no mundo, o que inclui a população infanto-juvenil. Por isso, mais estudos sobre o tema dedicados a essa faixa etária tem sido elaborados. Neste mês de julho, o Lancet Psychiatry lançou uma metanálise avaliando os tratamentos para depressão na infância e adolescência.

A presença do transtorno nesse grupo pode se apresentar de forma bastante heterogênea, como agressividade, irritabilidade ou recusa em ir para a escola. Dessa forma, pode influenciar em diversos setores da vida dos jovens, como na sua socialização ou no seu desenvolvimento acadêmico. Também pode precipitar o desenvolvimento de comorbidades, como transtornos alimentares, tabagismo, abuso de substâncias, uso de substâncias ilícitas e ideação suicida, além de ser considerada como uma das principais causas de morte nesta população. Por consequência, viemos observando um aumento das indicações de psicoterapia e de prescrição de medicações.

Contudo, alguns trabalhos anteriores vêm questionando os reais benefícios da terapia disponível quando comparamos a depressão a outros transtornos mentais (como o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade ou os transtornos ansiosos). Este estudo foi realizado com a intenção de esclarecer um pouco as melhores abordagens nestes casos.

Tratamento do transtorno depressivo em crianças e adolescentes

De início, os autores optaram por atualizar a pesquisa de seus dois trabalhos anteriores com estudos sobre a monoterapia com antidepressivos e psicoterapia. Para o tratamento combinado foram feitas pesquisas em diversas bases de dados (LiLACS, PubMed, Cochrane, etc) cujo foco foram ensaios clínicos randomizados, publicados até 01/01/2019. Foram avaliados estudos que comparavam qualquer intervenção (medicação, psicoterapia ou ambos) com alguma forma de controle ou qualquer outra intervenção ativa para o tratamento agudo de crianças e adolescentes até 18 anos com diagnóstico de transtorno depressivo maior, distimia ou outros transtornos depressivos especificados.

Além da pesquisa em bases eletrônicas também foram feitas pesquisas manuais de trabalhos publicados, não publicados, em andamento (mas registrados), jornais científicos importantes e conferências. Também fizeram contato com autores e com a indústria farmacêutica solicitando relatórios dos trabalhos originais ou material não publicado. Não houve restrição de língua. Apesar de ser um estudo financiado, os autores declararam que o financiador não teve qualquer influência em nenhuma etapa da produção do trabalho.

Foram incluídos antidepressivos autorizados e em dose terapêutica de diferentes classes: inibidores seletivos da recaptação de serotonina (sertralina, paroxetina, escitalopram, citalopram e fluoxetina), inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (duloxetina, venlafaxina e desvenlafaxina), tricíclicos (nortriptilina, desipramina, imipramina, amitriptilina e clomipramina) e de outras classes (vilazodona, mirtazapina e nefazodona).

Além disso, foram usadas diferentes técnicas de psicoterapia (terapia cognitivo-comportamental, terapia comportamental, terapia de família, psicodinâmica, terapia de apoio, interpessoal, focada na resolução de problemas, dentre outras) em diferentes formatos e através de diferentes vias (presencial, através da internet, em grupo ou individual) e a combinação de ambos. O controle farmacológico sempre foi obtido através de placebo e o psicoterápico foi feito com listas de espera, placebo psicológico ou tratamento padrão.

Os estudos feitos apenas com antidepressivos em monoterapia eram ensaios clínicos duplo-cegos com grupo controle. Já aqueles que avaliavam a psicoterapia ou a combinação (medicação + terapia) os observadores foram mascarados ou os pacientes foram avaliados através de escalas.

Para reduzir a heterogeneidade foram excluídos os estudos com algumas características, como aqueles com amostras inferiores a 10 pacientes e duração inferior a 4 semanas. Também foram excluídos pacientes com transtorno bipolar, depressão psicótica, resistentes ao tratamento ou que não preenchessem os critérios para transtorno depressivo. Em compensação, foram aceitos pacientes com as seguintes comorbidades: transtornos ansiosos e TDAH.

Os desfechos primários avaliados foram eficácia e aceitação (avaliada por todas as medidas de descontinuação). Já o desfecho secundário foi suicidalidade (entendido como ideação ou comportamento suicida). Para todas as análises tentou-se avaliar os desfechos em torno de 8 semanas. Quando não disponíveis foram usadas informações entre quatro e 16 semanas, com preferência aos dados mais próximos da oitava semana.

Limitações

Dentre uma série de limitações descritas pelos autores, destacamos algumas. Primeiramente deve-se considerar que a qualidade da maioria dos estudos foi considerada baixa ou muito baixa. Além disso, alguns trabalhos não relataram adequadamente como se deu a alocação e a ocultação. Também ressaltam a impossibilidade de realização de se fazer estudos duplo-cego com psicoterapia.

Adicionalmente deve-se contar o efeito da exclusão dos estudos em que os pacientes apresentavam sintomas subclínicos de depressão (mesmo essa população representando uma parcela significativa de pacientes nos consultórios e hospitais); depressão psicótica ou pacientes cujo quadro era resistente ao tratamento. Estudos observacionais foram igualmente excluídos e deve-se considerar que há poucos trabalhos sobre prevenção e recaída da depressão na faixa etária em questão.

Um viés de marketing relacionado à indústria farmacêutica pode ter contribuído para diferentes desfechos num mesmo estudo, apesar de os autores terem adotado medidas para reduzir este viés. Apesar dos esforços para coletar material não-publicado, é possível que alguns trabalhos tenham ficado de fora. Os autores também encontraram dificuldade em quantificar alguns desfechos como a descontinuação por efeitos adversos de um fármaco e a presença de efeitos adversos associados à psicoterapia.

Finalmente, é importante considerar as características de cada fármaco, como a dose necessária para se obter uma resposta e a meia-vida de uma medicação, ou seja, fatores que interferem com a titulação das drogas e o tempo necessário para alcançar a dose terapêutica.

Para mais detalhes sobre este trabalho, acesse o artigo original. A referência para isso pode ser encontrada na bibliografia.

Resultados e Discussão

Foram incluídos 71 ensaios clínicos para análise neste trabalho, totalizando 9.510 pacientes. Os trabalhos foram publicados entre 1986 e 2018, tendo sido comparados 16 antidepressivos, sete formas de psicoterapia, cinco terapias combinadas e três controles psicológicos ou uso de placebo. Desses, 4.081 pacientes foram alocados no tratamento com antidepressivos, 1.575 foram alocados para psicoterapia, 553 para o tratamento combinado e 3.301 para controle psicológico ou com placebo.

A idade dos participantes variou entre três e 20 anos (2 estudos incluíram pacientes até 20 anos, mas foram incluídos porque a idade média dos participantes era inferior a 18 anos, assim como a maioria dos pacientes). Da amostra, 57,2% era composta por mulheres e a duração média do tratamento agudo foi de oito semanas. Os participantes foram distribuídos de forma randômica em três ou mais grupos em dez dos 71 estudos e em 41 estudos os pacientes selecionados eram tratados em regime ambulatorial.

A maioria dos trabalhos foram feitos na América do Norte, seguidos pela Europa, Ásia, Austrália, América do Sul, diferentes continentes ou em foram feitos em outras áreas ou não tiveram seu local especificado. Dos 9.510 participantes 75,5% tiveram transtorno depressivo maior com gravidade de moderada a grave, com valores documentados em algumas escalas (Children’s Depression Rating Scale, Children’s Depression Inventory e Beck Depression Inventory). Do total, 33,8% dos estudos foram financiados pela indústria farmacêutica. Foram colhidas informações não publicadas de 11 dos 71 artigos.

Risco de vieses: 45,1% do material foi avaliado com alto risco de vieses, 45,1% como moderado e 9,9% como baixo.

Em termos de eficácia, apenas a terapia combinada de fluoxetina com terapia cognitivo-comportamental (TCC) e a fluoxetina em monoterapia foram mais eficazes do que o placebo e os controles psicológicos. A terapia combinada de fluoxetina + terapia cognitivo-comportamental (TCC) mostrou-se mais eficaz do que a TCC ou a terapia psicodinâmica isoladas. Já a psicoterapia interpessoal foi mais eficaz do que os controles psicológicos, mas com baixa confiança.

No entanto, o uso de nortriptilina e a lista de espera foram piores do que outras intervenções, mas a interpretação dos dados da nortriptilina pode ser limitada a algumas inconsistências encontradas na metodologia da análise. Em termos de aceitação, a nefazodona e a fluoxetina foram menos descontinuadas do que a sertralina, a desipramina e a imipramina.

A imipramina foi mais associada à descontinuação do que o placebo, a vilazodona, a desvenlafaxina e a combinação de fluoxetina + TCC. A venlafaxina foi associada a um aumento significativo de ideação e comportamento suicida quando comparada ao placebo e outras 10 intervenções (fluoxetina, citalopram, escitalopram, duloxetina, imipramina, desvenlafaxina, fluoxetina + TCC, terapia de família, TCC isolada e placebo + TCC).

Esses achados são bem diferentes daqueles encontrados na população adulta, onde todos os antidepressivos descritos possuem eficácia documentada maior que o placebo, assim como as psicoterapias são superiores aos controles psicológicos.

Os autores especulam que tais diferenças poderiam estar relacionadas à aspectos do neurodesenvolvimento (como alterações hormonais, especialmente no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal); o fato de haverem poucos estudos com pacientes mais jovens; as diferenças de métodos de estudo nessas duas populações (talvez crianças e adolescentes respondam mais ao placebo) e por fatores relacionados às técnicas de psicoterapia (que muitas vezes são adaptações de técnicas originalmente desenvolvidas para adultos).

É necessário relembrar que em 2004 a Food and Drug Administration (FDA) colocou um alerta nos antidepressivos sobre seu uso em crianças, pois alguns trabalhos teriam destacado que essas medicações poderiam aumentar a ideação e o comportamento suicida. Como já colocado encontrou-se que a venlafaxina parece estar associada a um aumento significativo do risco de comportamento e ideação suicida em crianças e adolescentes, o que seria consistente com achados anteriores. Isso também pode ter ocorrido em consequência a uma maior notificação de dados sobre a venlafaxina.

A despeito disso, os autores escrevem que duas bases de dados norte-americanas com informações de mais de 220 mil jovens com depressão entre 2004 e 2009 mostraram que a aparente associação entre o uso de antidepressivos e as tentativas de suicídio e autoinjúria diminuíram e não foram estatisticamente significativas. No entanto, ainda sugere-se que os médicos assistentes monitorem seus pacientes com cautela ao iniciarem uma medicação antidepressiva.

Autora:


Paula Benevenuto Hartmann

Médica pela Universidade Federal Fluminense (UFF) ⦁ Psiquiatra pelo Hospital Universitário Antônio Pedro/UFF ⦁ Mestranda em Psiquiatria e Saúde Mental pela Universidade do Porto, Portugal.

Referência bibliográfica:

  • Zhou X, et al. Comparative efficacy and acceptability of antidepressants, psychotherapies, and their combination for acute treatment of children and adolescents with depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry 2020; 7: 581–601.

Nortriptilina na depressão com ansiedade

Tratamento da depressão com ansiedade

Certas opções terapêuticas proporcionam vantagens em termos de perfil de efeitos colaterais, interações medicamentosas e sintomas decorrentes da descontinuação do uso.²

Para orientar a escolha do tratamento farmacológico, devemos considerar os seguintes aspectos: ¹¹

• Duração, curso e gravidade da depressão;
• Perfil de sintomas;
• Condições clínicas gerais;
• Outras condições psiquiátricas associadas;
• Resposta a tratamentos prévios;
• Medicações em uso e preferência do paciente;
• Tolerabilidade e os prováveis efeitos colaterais do fármaco indicado;
• Custo e facilidade do tratamento.

Uma escolha que deve ser lembrada é o antidepressivo tricíclico nortriptilina (amina secundária). É o metabólico ativo da amitriptilina resultante da primeira passagem hepática e metabolização dessa. Assim, perde grande parte dos efeitos colaterais anticolinérgicos, anti-histamínicos e alfa-adrenérgicos. É o tricíclico que provoca menos hipotensão postural. É o único dessa classe que possui uma janela terapêutica: as doses eficazes se situam entre 50 e 200 mg.

Aumento de dose acima de 150 a 200 mg não eleva o efeito terapêutico, apenas os efeitos colaterais. Tem uma meia-vida de 32 horas, em média, podendo ser utilizado como dose única ao dia. Muito bem tolerado nos idosos.¹², ¹³

A nortriptilina apresenta excelente resultado em quadros de depressão ansiosa: ¹⁴

• Melhora a qualidade do sono e do apetite.
• Reduz a agitação e a ansiedade.
• Reduz a depressão e a desesperança.
• Melhora a baixa energia, a pouca concentração e o desamparo.
• Melhora a diminuição da libido.
• Melhora os sintomas neurovegetativos.

Durante o tratamento com nortriptilina, os primeiros sintomas a melhorarem geralmente são: a má qualidade do sono e do apetite, seguido da redução da agitação, ansiedade, depressão e desesperança. 14 Outros sintomas também evoluem para melhora como baixa energia, pouca concentração, desamparo e diminuição da libido, por melhora global do quadro da depressão ansiosa. ¹⁴

Os sintomas neurovegetativos melhoraram mais com a nortriptilina do que com o escitalopram. ¹⁴ Também é uma boa indicação nos idosos, nos quais o tratamento farmacológico da depressão ansiosa é complicado pelo aumento da frequência de doenças médicas concomitantes e o uso de múltiplas drogas.

No estudo de Köhler-Forsberg et al.,¹¹ 811 adultos foram acompanhados por até 26 semanas após a troca de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e nortriptilina, e a resposta foi medida com a escala de classificação de depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS). Ambas as opções de troca resultaram em melhora significativa entre os indivíduos que trocaram por causa de não resposta ou efeitos colaterais.

Conclusão

A mudança de um ISRS para nortriptilina ou vice-versa após não resposta ou devido aos efeitos colaterais do primeiro antidepressivo pode ser uma abordagem viável para obter remissão entre pacientes com depressão ansiosa.

Vale destacar que muitas vezes o uso de um ISRS associado com a nortriptilina, por ela ser mais noradrenérgica, beneficia muito os pacientes. ¹⁴

Profa. Dra. Alexandrina Maria Augusto da Silva Meleiro
CRM-SP 36139 I RQE 51.805

Doutora em Medicina pelo Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP);
Médica Psiquiatra pela Associação Brasileira de Psiquiatria (ABP);
Vice-Presidente da Comissão de Atenção à Saúde Mental do Médico da ABP;
Diretora Científica da Associação Brasileira de Estudo e Prevenção de Suicídio (Abeps);
Vice-presidente do Conselho Científico da Associação Brasileira de Familiares, Amigos e Portadores de Transtornos Afetivos (Abrata).

Referências bibliográficas

¹Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan & Sadock – Compêndio de Psiquiatria: Ciência do Comportamento e Psiquiatria Clínica. 9ª ed. Porto Alegre: Artmed; 2007.
²Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018;391(10128):1357-6.
³GBD 2015 DALYs and HALE Collaborators. Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALYs) for 315 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE), 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388(10053):1603-58.
⁴World Health Organization (WHO). Depression. Geneva: WHO; 2018. Disponível em: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Acesso em: 7 abr. 2018.
⁵Andrade L, Caraveo-Anduaga JJ, Berglund P, Bijl RV, De Graaf R, Vollebergh W, et al. The epidemiology of major depressive episodes: results from the International Consortium of Psychiatric Epidemiology (ICPE) Surveys. Int J Methods Psychiatr Res. 2003;12(1):3-21.
⁶Meader N, Mitchell AJ, Chew-Graham C, Goldberg D, Rizzo M, Bird V, et al. Case identification of depression in patients with chronic physical health problems: a diagnostic accuracy meta- analysis of 113 studies. Br J Gen Pract. 2011;61(593):e808-20.
⁷American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (AACAP). Facts for Families. The Depressed Child. 2013. Disponível em: http://www.fredla.org/wp-content/uploads/2016/01/FFF-all.pdf. Acesso em: 5 nov. 2019.
⁸Cummings CM, Caporino NE, Kendall PC. Comorbidity of anxiety and depression in children and adolescents: 20 years after. Psychol Bull. 2014;140(3):816-45.
⁹Lamers F, van Oppen P, Comijs HC, Smit JH, Spinhoven P, van Balkom AJ, et al. Comorbidity Patterns of anxiety and depressive disorders in a large cohort study: the Netherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA). J Clin Psychiatry. 2011;72(3):341-8.
¹⁰de Heer EW, Gerrits MM, Beekman AT, Dekker J, van Marwijk HW, de Waal MW, et al. The association of depression and anxiety with pain: a study from NESDA. PLoS One. 2014;9(10):e106907.
¹¹Köhler-Forsberg O, Larsen ER, Buttenschøn HN, Rietschel M, Hauser J, Souery D, et al. Effect of antidepressant switching between nortriptyline and escitalopram after a failed first antidepressant treatment among patients with major depressive disorder. Br J Psychiatry. 2019;215(2):494-501.
¹²Ribeiro MG, Pereira ELA, Santos-Jesus R, Sena EP, Petribú K, Oliveira IR. Nortriptyline blood levels and clinical outcome: meta-analysis of published studies. Rev Bras Psiquiatr. 2000;22(2):51-6.
¹³Jurjen VDS, Eelko H, Maarten P, et al. Effects of Pharmacogenetic Screening for CYP2D6 Among Elderly Starting Therapy with Nortriptyline or Venlafaxine: A Pragmatic Randomized Controlled Trial (CYSCE Trial). J Clin Psychopharmacol. 2019;39(6):583‐90.
¹⁴Uher R, Maier W, Hauser J, Marusic A, Schmael C, Mors O, et al. Differential efficacy of escitalopram and nortriptyline on dimensional measures of depression. Br J Psychiatry.
2009;194(3):252-9.

Nortriptilina em pacientes cardiopatas

Dr. Kalil Duailibi – CRM-SP 47.686
Professor de Psiquiatria da Universidade de Santo Amaro (UNISA), Presidente do Departamento Científico de Psiquiatria da Associação Paulista de Medicina (APM) e Editor da Versão Brasileira da Revista da Associação Psiquiátrica Americana (APA)

Nortriptilina: Indicações Terapêuticas

Artigo Médico

Dra. Kátia Regina Oddone Del Porto – CRM-SP: 75.450
Psiquiatra com Mestrado em Psiquiatria pela Escola Paulista de Medicina – Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp).

Nortriptilina no tratamento da depressão e outros sintomas não motores na doença de Parkinson

Dr. Erich Talamoni Fonoff – CRM-SP: 93.868
Professor-Associado e Livre-Docente do Departamento de Neurologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

Nortriptilina em foco: indicações terapêuticas

Dra. Kátia Regina Oddone Del Porto – CRM-SP: 75.450
Psiquiatra com Mestrado em Psiquiatria pela Escola Paulista de Medicina – Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp).

Na primeira metade do século XX, os recursos farmacológicos para o tratamento das depressões eram limitados a agentes sintomáticos inespecíficos, tais como o hidrato de cloral, os barbitúricos, as anfetaminas e os opioides. Na década iniciada em 1950, foram introduzidos os primeiros antidepressivos propriamente ditos: iproniazida, um inibidor da monoaminoxidase, e imipramina, o primeiro tricíclico a ser utilizado no tratamento das depressões.

Os antidepressivos tricíclicos (ADTs) bloqueiam a recaptação de monoaminas (noradrenalina, serotonina e dopamina) na membrana pré-sináptica, aumentando sua disponibilidade na fenda sináptica.

A imipramina e a amitriptilina possuem cadeia lateral composta por uma amina terciária, sendo mais potentes na inibição da recaptação de serotonina, em comparação aos ADTs com cadeia lateral composta por amina secundária, a exemplo da nortriptilina, os quais promovem maior inibição da recaptação da norepinefrina. A nortriptilina conta com estudos que estabeleceram uma “janela terapêutica” para o seu uso, constatando sua eficácia entre os níveis plasmáticos de 50 a 150 ng/mL.

A monitoração dos seus níveis plasmáticos pode auxiliar, quando não houver resposta ou, ainda, quando houver efeitos colaterais excessivos, na condução terapêutica dentro dos limites de segurança, o que é eventualmente útil para os idosos, assim como para os chamados metabolizadores lentos, prevenindo-se o uso de doses excessivas que podem levar a maiores efeitos colaterais, sem aumentar a eficácia terapêutica. Ressalta-se ainda que a nortriptilina é o tricíclico que menos induz à hipotensão ortostática e seus efeitos anticolinérgicos são menores em comparação a outros tricíclicos, como a amitriptilina.

Comparação dos efeitos do escitalopram e da nortriptilina nos sintomas físicos dolorosos de pacientes com transtorno depressivo maior

Prática clínica na enxaqueca

Prof. Dr. Abouch Valenty Krymchantowski – CRM-RJ 5239620/8
Mestre e doutor em Neurologia (teses em cefaleia). Fellow da American Headache Society (FAHS). Diretor e fundador do Centro de Avaliação e Tratamento da Dor de Cabeça do Rio de Janeiro (Headache Center of Rio). Criador e responsável técnico pelo site www.dordecabeca.com.br

Editor associado do The Journal of Head and Face Pain.

A migrânea ou enxaqueca é uma doença neurológica crônica, altamente prevalente, que se caracteriza por crises intermitentes de cefaleia com sintomas associados e características peculiares. Seu impacto não se restringe apenas às crises de dor de cabeça. Os sofredores de enxaqueca têm pior qualidade de vida e ela é a sexta doença mais incapacitante na medicina.

Com incidência estimada em 1,37/100 mil pessoas por ano para o sexo masculino e 2,94 para o feminino, é mais prevalente em mulheres com pico entre a terceira e a quarta década de vida. Em adultos, a prevalência da enxaqueca é de 16%, com 18% das mulheres e 6% dos homens acometidos.

Seus custos econômicos são substanciais e podem ser divididos em diretos e indiretos. Os custos diretos incluem os gastos com diagnóstico e tratamento da doença e são estimados, apenas nos Estados Unidos, em 1 bilhão de dólares. Os custos indiretos, decorrentes da perda laborativa, são estimados em 13 bilhões de dólares por ano, também nos Estados Unidos, com o absenteísmo e a perda da produtividade.